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lunes, 21 de noviembre de 2011

AMANTADINA PARA LA FATIGA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE


AMANTADINA PARA LA FATIGA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE




RESUMEN
Antecedentes
La fatiga es uno de los síntomas más comunes y discapacitantes en las personas con Esclerosis Múltiple (EM). El control efectivo de la fatiga tiene un impacto importante en el funcionamiento, las habilidades y la calidad de vida del paciente. Aunque se han diseñado varias estrategias para reducir la fatiga, las recomendaciones para el tratamiento se basan en una cantidad limitada de pruebas científicas. Muchos libros de texto mencionan la amantadina como el fármaco de primera elección para la fatiga relacionada con la EM, debido a los ensayos clínicos aleatorios (ECA) publicados que muestran cierto beneficio.
Objetivos
Determinar la efectividad y seguridad de la amantadina en el tratamiento de la fatiga en las personas con EM.
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple (Cochrane MS Group) (julio de 2006), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (The Cochrane Central Register of Controlled Trials [CENTRAL]) (The Cochrane Library, Número 1, 2006), MEDLINE (enero de 1966 a julio de 2006), EMBASE (enero de 1974 a julio de 2006), en las bibliografías de los artículos pertinentes y se realizaron búsquedas manuales en las revistas pertinentes. También se estableció contacto con las compañías farmacéuticas e investigadores en el área.
Criterios de selección
Ensayos con amantadina aleatorios, a doble ciego, controlados con placebo u otros fármacos, en personas con fatiga relacionada con la EM.
Recopilación y análisis de datos
Tres revisores seleccionaron estudios para la inclusión en la revisión y extrajeron los datos informados en los artículos originales. Los datos faltantes o inciertos se solicitaron por correspondencia al investigador principal del ensayo. No se realizó un metanálisis, dado que los datos disponibles fueron inadecuados y las medidas de resultado fueron heterogéneas.
Resultados principales
De las 13 publicaciones pertinentes, cinco ensayos cumplieron con los criterios para la inclusión en esta revisión: un estudio fue un estudio con brazos paralelos y cuatro fueron ensayos cruzados (cross over). El número de participantes asignados al azar osciló entre diez y 115, y se estudió a un total de 272 pacientes con EM. En general, la calidad de los estudios considerados era deficiente y en todos los ensayos existió la posibilidad de sesgo. Todos los estudios informaron mejorías pequeñas e inconsistentes en la fatiga, mientras que la relevancia clínica de estos hallazgos y el impacto en el funcionamiento de los pacientes y en su calidad de vida relacionada con la salud siguen siendo inciertos. El número de participantes que informó efectos secundarios durante el tratamiento con amantadina varió del 10% al 57%.
Conclusiones de los autores
La eficacia de la amantadina en la reducción de la fatiga en las personas con EM no está documentada de forma apropiada, ni tampoco su tolerabilidad. Se recomienda: (1) mejorar el conocimiento sobre los mecanismos subyacentes de la fatiga relacionada con la EM; (2) lograr un
consenso sobre medidas de resultado de fatiga exactas, confiables y sensibles; (3) realizar ECA de buena calidad.
Esta revisión debería citarse como:
Pucci E, Branãs P, D'Amico R, Giuliani G, Solari A, Taus C Amantadina para la fatiga en la esclerosis múltiple (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).


RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Se necesita más investigación sobre el efecto de la amantadina para la fatiga en personas con esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica que afecta a adultos jóvenes y de mediana edad. Uno de los síntomas más comunes y discapacitantes de la EM es la fatiga. Se han utilizado diferentes enfoques para tratar de mejorar esto, incluyendo conservación de energía, entrenamiento físico especializado y tratamientos con fármacos. La amantadina se utilizó para tratar de aliviar la fatiga en la EM. Esta revisión halló que la eficacia de la amantadina en la reducción de la fatiga relacionada con la EM y su tolerabilidad no se documentaron de forma adecuada y se necesita más investigación.

ANTECEDENTES
La fatiga es uno de los síntomas más comunes y discapacitantes de la Esclerosis Múltiple (EM). Entre el 76% y el 92% de las personas con EM sufren de fatiga y entre el 55% y el 75% consideran la fatiga como uno de los síntomas más debilitantes (Krupp 1997]). La fatiga puede definirse como una sensación de cansancio o falta de energía mayor que lo esperable por el esfuerzo diario y el grado de discapacidad. Existe cierta dificultad para la evaluación clínica de la fatiga. Se considera que la modalidad de evaluación más apropiada es el autoinforme del paciente, ya que tiene en cuenta los cambios en el funcionamiento relacionados con la fatiga de acuerdo con la experiencia directa del paciente (Krupp 1997)). Aunque se han desarrollado muchas herramientas, hasta ahora ninguna escala validada ha sido utilizada con consentimiento unánime.
Se han sugerido distintos mecanismos fisiopatológicos, tanto periféricos como centrales, para la fatiga asociada con la EM. Algunos de estos mecanismos u otros pueden ser responsables de la fatiga vinculada con el uso de fármacos (p.ej., interferones, esteroides, benzodiazepinas y agentes antiespásticos) o con enfermedades concomitantes (p.ej., infecciones crónicas).
La amantadina es un agente antigripal que inhibe la replicación de los virus gripales tipo A (Hayden 1996). Sin embargo, una revisión sistemática reciente desalentó el uso de la amantadina en la gripe estacional y en la pandemia de gripe (Jefferson 2006aJefferson 2006b). La amantadina puede ser efectiva como un complemento al tratamiento combinado basado en interferones en los pacientes con hepatitis C crónica (Lim 2005). Su efecto dopaminérgico fue descubierto fortuitamente debido a las pruebas de mejorías en los síntomas de la enfermedad de Parkinson (Schwab 1972). De forma similar, la primera prueba de mejoría para la fatiga en pacientes con EM provino de un paciente tratado con amantadina para la profilaxis gripal (Murray 1985). También se ha demostrado la actividad en los receptores de glutamato (Stoof 1992)).
El mecanismo de acción de la amantadina para la fatiga sigue siendo incierto. Se sugirió una actividad antiviral, una acción mediada por el sistema inmune (Bertolone 1993), o una acción similar a la de las anfetaminas (Rosenberg 1988Cohen 1989)).
Desde 1987, también se han informado algunos beneficios de la amantadina en ensayos aleatorios a doble ciego, controlados con placebo (CMSRG 1987Rosenberg 1988Cohen 1989Krupp 1995)). Por consiguiente, muchos libros de texto mencionan la amantadina como el fármaco de primera elección para el tratamiento de la fatiga relacionada con la EM
En 1993, Kemp y Gora publicaron un resumen narrativo no sistemático sobre la amantadina en los casos de fatiga relacionada con la EM (Kemp 1993). Un panel de expertos publicó otro resumen basado en una revisión de la literatura que incluyó varias bases de datos (MEDLINE, CINAHL, Nursing and Allied Health literature Index, ClinPSYC) (Anonymous 1998). El último resumen concluyó que aproximadamente entre el 20% y el 40% de las personas con discapacidad de leve a moderada con EM mostró una reducción significativa de la fatiga a corto plazo con el tratamiento con amantadina, que fue bien tolerado. Una "revisión rápida" sobre el tratamiento para la fatiga en la EM (Branas 2000), con una sección amplia para el tratamiento con amantadina, mostró resultados no concluyentes.

OBJETIVOS
Los objetivos de esta revisión fueron evaluar la eficacia y seguridad de la amantadina en la reducción de la fatiga en personas con EM.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) doble ciego y ensayos cruzados (cross over).
Tipos de participantes
Pacientes con diagnóstico de EM definida de forma clínica o una EM probable según los criterios Schumacher (Schumacher 1965), Poser (Poser 1983) o McDonald (McDonald 2001), y que también informaron fatiga. No se requirió ninguna definición estricta de fatiga.
Tipos de intervención
Clorhidrato de amantadina versus placebo u otros fármacos.
Tipos de medidas de resultado
(1) ESPECÍFICO DE LA FATIGA
(a) Respuesta subjetiva del paciente (medida de resultado dicotómica: mejor versus peor o sin cambio)
(b) Cambios en las escalas validadas para la evaluación de la fatiga (medidas de resultado continuas)
(2) RESULTADOS GLOBALES - ESPECÍFICOS DE LA ENFERMEDAD
Los cambios en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Escala del Estado de Discapacidad Extendida) (Kurtzke 1983), Ambulation Index (AI) (Índice de Deambulación) (Hauser 1983), Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) (Compuesto Funcional de Esclerosis Múltiple) (Fischer 1999) y cuestionarios sobre la calidad de vida relacionada con la salud específica de la EM se consideraron como medidas de resultado continuas
(3) RESULTADOS GLOBALES - NO ESPECÍFICOS DE LA ENFERMEDAD
(A) Cambios en las escalas sobre la calidad de vida relacionada con la salud o discapacidad no específica de la EM (medidas de resultado continuas)
(b) Voluntad de continuar con el tratamiento
(4) SEGURIDAD - EFECTOS ADVERSOS
Se evaluó la seguridad y tolerabilidad en base al número de abandonos y eventos adversos (resultados dicotómicos). Los eventos adversos se clasificaron como eventos (i) de leves a moderados y (ii) graves (muerte o todo evento que requirió hospitalización o intervención médica).

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver: estrategia de búsqueda Cochrane Multiple Sclerosis Group

Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de EM (julio de 2006), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library, Número 2, 2006), MEDLINE (PUBMED) (enero de 1966 a julio de 2006) EMBASE (EMBASE.COM) (enero de 1974 a julio de 2006).
Además, se utilizaron los siguientes métodos:
(1) selección de las listas de referencias de todos los artículos de revisiones disponibles y de los estudios primarios hallados;
(2) Búsqueda manual del libro de resúmenes de simposios recientes de la European Committed Therapies and Rehabilitation in MS (desde 1993 hasta 2002), Italian Neurological Society (desde 1990 hasta 2002), European Federation of Neurological Sciences (desde 1996 hasta 2002) y la American Academy of Neurology (desde 1997 hasta 2002);
(3) contacto personal con los autores correspondientes de los ensayos o revisiones pertinentes y otros expertos en EM;
(4) contacto y encuesta a los fabricantes de la amantadina.
Las estrategias de búsqueda en MEDLINE y EMBASE se presentan en la Tabla 03.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Dos revisores (CT y EP) decidieron de forma independiente si los trabajos identificados eran pertinentes para la revisión leyendo sus resúmenes. Una vez que los estudios se consideraron como pertinentes, tres revisores (CT, AS, EP) leyeron los textos completos de forma independiente, y decidieron qué estudios incluir.
Sólo los ECA con una puntuación A (ocultación de la asignación adecuada) o B (ocultación de la asignación incierta) de acuerdo con los criterios de evaluación de calidad de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration) (Higgins 2005) se consideraron elegibles para esta revisión. La calidad de los ECA se evaluó a través de la escala de Jadad (Jadad 1996)). La escala consta de tres ítems: la descripción de la asignación al azar, el cegamiento y la deserción. El rango de puntuación posible en esta escala es entre 0 (peor) y 5 (mejor).
Para la asignación al azar, se otorgaron dos puntos a los estudios aleatorios que describieron el método de asignación al azar y que fue adecuado; se otorgó un punto a los estudios aleatorios que no describieron el método de asignación al azar.
Para el cegamiento, se otorgaron dos puntos a los estudios doble ciego que describieron el método de ocultación adecuado, un punto a los estudios doble ciego que no describieron el método de la ocultación. Se otorgó un punto si existía información sobre deserciones. También se diseñó una escala de calidad para los ensayos cruzados (cross over), que constó de los ítems de la escala de Jadad y un ítem complementario con respecto al período de lavado: se restó un punto de la puntuación de Jadad cuando no se describió el período de lavado, no existió un período de lavado o el evaluador describió y consideró al período de lavado de forma inadecuada.
Tres revisores (CT, AS, EP) evaluaron la calificación para la ocultación de la asignación y la escala de Jadad. Los desacuerdos entre los revisores fueron discutidos y resueltos, cuando fue posible, por consenso. De otro modo, se llegó a una decisión mediante el voto de la mayoría.
Se estableció contacto con el investigador principal de cada ensayo para obtener información acerca de los resultados de cada período de estudio (o al menos del primero) y en particular, cuando existieron datos faltantes o inciertos.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Ver "Tabla de estudios incluidos" para más detalles.
Se identificaron 13 publicaciones pertinentes a la revisión mediante búsquedas electrónicas y manuales. Tras leer el texto completo publicado, se excluyeron ocho artículos: uno era un resumen narrativo (Kemp 1993); cuatro fueron estudios no aleatorios (Murray 1985;Plaut 1987Maciejek 1989Chiba 1992) un estudio (dos publicaciones) consideró sólo las variables de evaluación paraclínicas (Sailer 1996Sailer 2000), y un estudio fue una publicación duplicada de un estudio incluido en la presente revisión (Geisler 1996). Los procedimientos de búsqueda no identificaron ensayos inéditos. Por lo tanto, cinco ensayos cumplieron los criterios para la inclusión en esta revisión (CMSRG 1987Rosenberg 1988Cohen 1989Krupp 1995Tomassini 2004)). Estos ensayos se publicaron entre 1987 y 2004.
Métodos e intervenciones
Dos estudios compararon la amantadina versus otros fármacos: (i) un ensayo paralelo de tres brazos que comparó un tratamiento de seis semanas con amantadina (100 mg dos veces al día), pemolina o placebo (Krupp 1995); (ii) un ensayo cruzado (cross over) de tres meses de amantadina versus acetil L-carnitina (Tomassini 2004). Los otros tres estudios fueron ECA cruzados (cross over) (CMSRG 1987;Rosenberg 1988Cohen 1989) diseñados para comparar la amantadina (100 mg dos veces al día) con placebo. La duración de cada fase de tratamiento osciló entre una semana y tres meses y la duración de la fase de lavado osciló entre una y dos semanas.
Dos estudios tuvieron un período previo de dos semanas en el que se monitorizó a los participantes para determinar la gravedad de la fatiga (CMSRG 1987Krupp 1995)).
Participantes
Todos los estudios menos uno (Rosenberg 1988) incluyeron a participantes con EM probable o definida de acuerdo con los criterios preestablecidos, y que padecieron fatiga de moderada a grave. El estudio de Rosenberg y cols. no especificó los criterios de diagnóstico considerados e incluyó pacientes con fatigabilidad anamnésica (Rosenberg 1988)).
Con respecto a la gravedad de la fatiga en el momento de la inscripción, el ensayo canadiense incluyó participantes que durante el período de prueba habían obtenido una puntuación de TMM o más en una escala visual analógica (EVA) de 50 mm que oscilaba entre "sin fatiga" (0) y "grado máximo de fatiga"(50) (CMSRG 1987). Cohen 1989 consideró elegibles a las personas con EM que obtuvieron una puntuación de 80 o más en la Fatigue Assessment Inventory-based (FAI) scale (Escala basada en el Inventario de Evaluación de la Fatiga). La escala FAI es un inventario de fatiga autoevaluada por el paciente, desarrollada por los autores y compuesta por 42 ítems, cada uno de los cuales oscila desde 1 (no representativo) hasta 4 (muy representativo). La máxima puntuación posible es 168 (Cohen 1989). El ensayo paralelo que comparó el tratamiento de seis semanas con amantadina, pemolina o placebo (Krupp 1995) incluyó a pacientes con una puntuación inicial en la Fatigue Severity Scale (Escala de Gravedad de la Fatiga; FSS, por sus siglas en inglés) (Krupp1989) de 4,0 o más.
Todos los estudios con excepción de uno (Rosenberg 1988) excluyeron a las personas con depresión grave y con otras comorbilidades médicas significativas, y a las personas que ingerían fármacos inductores de fatiga. En particular, en lo que se refiere al estudio Tomassini 2004 los pacientes debían estar bajo tratamiento con Interferón beta durante al menos un año para evitar la aparición de fatiga, cuya aparición se consideró más frecuente en la primera fase de dicho tratamiento.
En general, el número de pacientes asignados al azar varió entre diez y 115 (Tabla 01)).
Medidas de resultado
Los estudios utilizaron diferentes métodos para medir la fatiga. El resultado más frecuentemente informado fue la preferencia del paciente o su impresión subjetiva del beneficio. En CMSRG 1987 se consideró el período de tratamiento preferido por el paciente y el médico como las variables de evaluación de la eficacia. Además, los participantes registraron su experiencia diaria de fatiga en una EVA de 50 mm que osciló desde "sin fatiga" hasta "grado máximo de fatiga". Rosenberg 1988 consideró la preferencia del paciente sobre el fármaco como una única variable de evaluación. Cohen 1989 informó la preferencia del paciente y los cambios en una escala de fatiga desarrollada por los autores que constó de los siguientes siete índices para la fatiga: energía, fuerza muscular, concentración/memoria, motivación, habilidad para terminar una tarea, solución de problemas y bienestar. Cada ítem se calificó en una escala de 5 puntos, que osciló entre 1 (malo) y 5 (óptimo). El ensayo paralelo consideró tres desenlaces de eficacia: la MS-Specific Fatigue Scale (MS-FS) (Escala de Fatiga Específica de EM) (Schwartz 1993), la FSS (Krupp1989), y los informes verbales del paciente (Krupp 1995)). Ambas escalas de fatiga fueron validadas clínicamente. La MS-FS es un inventario de seis ítems específicos de la enfermedad y la FSS es una medida global del efecto de la fatiga en la vida diaria que consiste en nueve ítems no específicos de la EM.
En el estudio Tomassini 2004 la medida de eficacia primaria fue la FSS (Krupp1989); una medida de eficacia secundaria fue la Fatigue Impact Scale (FIS) (Escala de Repercusión de la Fatiga) (Fisk 1994). La FIS es un instrumento no específico de la EM de 40 ítems (con una puntuación que varía de 0 a 4 para cada ítem) que permite una evaluación multidimensional (cognitiva, física, social y psicológica). No se validó en el momento del estudio Tomassini 2004. Actualmente, se publicaron los estudios que validan las versiones de la FIS (o versiones modificadas) (Mathiowetz 2003Hauser 2003Flensner 2005Kos 2005Pittion-Vouyovitch06)).
Todos los ensayos informaron el número de efectos secundarios y abandonos, con excepción del estudio Tomassini 2004 en el que la prevalencia de efectos secundarios no se informó por separado.
Ninguno de los ensayos cruzados (cross-over trials) proporcionó datos sobre cada período de estudio. Se contactó con los investigadores principales de todos los ECA incluidos para solicitar más información y se adjuntó un formulario de extracción para facilitar que se proporcionaran los datos. Hasta ahora, sólo se recibieron disculpas de los autores de dos estudios por no poder proporcionar información (Cohen 1989Tomassini 2004)). Por lo tanto, esta revisión se realizó en base a los datos disponibles en los trabajos originales publicados.

CALIDAD METODOLÓGICA
Ver "Tabla de estudios incluidos" para más detalles.
Todos los ensayos se describieron como aleatorios. Todos los estudios incluidos, excepto uno, cumplieron con la categoría B de los criterios de asignación al azar. Sólo un estudio describió el método de asignación al azar como generado por computadora (CMSRG 1987).El estudio Tomassini 2004 se clasificó como B a pesar de la comunicación personal con los autores acerca del hecho de que la asignación al azar fue generada por computadora.
Todos los ensayos se informaron como "doble ciego". Dos estudios describieron parcialmente el método de cegamiento (CMSRG 1987;Krupp 1995)). Ninguno de los ECA incluidos especificó la ocultación de la asignación luego de la asignación al azar y el enmascaramiento de la evaluación de resultado. Todos los ensayos obtuvieron una puntuación de 3 en la escala de Jadad (o la escala de Jadad modificada para los ensayos cruzados [cross over]).
Todos los ensayos incluidos informaron el número de abandonos. En el estudio de Rosenberg, los diez participantes asignados al azar completaron ambos períodos de estudio (Rosenberg 1988). El porcentaje de abandonos informado por el ensayo canadiense fue de 8,5%, aunque 21 de los 115 participantes asignados al azar fueron excluidos del análisis debido a que su nivel de fatiga no cumplía con los criterios de elegibilidad. El porcentaje resultante de pacientes asignados al azar no analizados fue del 25% (CMSRG 1987). El porcentaje de participantes perdidos durante el seguimiento informado por el estudio paralelo fue del 22% (Krupp 1995). Cohen 1989 informó un porcentaje similar (24%). Seis pacientes se retiraron del estudio Tomassini 2004 debido a las reacciones adversas.
En los trabajos originales, no había información disponible acerca del análisis según la intención de tratar (intention-to-treat) para los resultados principales y la mayoría de las cifras sobre los resultados continuos se discutieron, pero no fueron informadas en detalle en las tablas o en el texto.
Todos los ensayos cruzados (cross over) presentaron un período de lavado, y su duración (de una a tres semanas) parece suficiente para evitar un efecto de arrastre de la amantadina. Sin embargo, no fue posible verificar esta hipótesis debido a que faltaron los datos de cada período de estudio en las publicaciones originales, y tampoco se proporcionaron cuando se los solicitó a los autores. Sólo en un estudio, los autores intentaron verificar la aparición potencial de un efecto del período (CMSRG 1987). En sólo un estudio, se consideró el efecto de arrastre, mediante la evaluación de las diferencias de lavado contra las hipótesis nulas de ningún cambio durante los períodos de lavado (Tomassini 2004)).

RESULTADOS
En los estudios cruzados (cross-over) hubo un total de 190 pacientes asignados al azar (y 148 analizados en los trabajos originales), con cifras que oscilan desde 10 a 115. De los 109 pacientes asignados al azar en el ensayo de grupos paralelos, 39 recibieron amantadina, 27 pemolina y 43 placebo. El efecto de la amantadina sobre el mejoría subjetiva general se informó en todos los ensayos incluidos excepto en el estudio Tomassini 2004, pero no se pudieron resumir los resultados dado que no se dispuso de los datos para cada período de estudio para los estudios cruzados (cross over).
En el ensayo canadiense, 35 de los 115 participantes asignados al azar (30%) prefirieron la fase con amantadina, mientras que 51 de ellos (44%) prefirieron otras fases del ensayo: Dieciocho pacientes (16%) prefirieron la fase con placebo, cinco (4%) la fase de lavado y veintiocho (24%) no expresaron ninguna preferencia (CMSRG 1987). En Rosenberg 1988 , al final del estudio, seis pacientes respondieron (60%), es decir, prefirieron la amantadina, versus cuatro (40%) que no respondieron (un participante prefirió el placebo y tres no expresaron preferencias). En Cohen 1989, ocho de los 29 pacientes asignados al azar (28%) prefirieron la amantadina, cuatro (14%) prefirieron el placebo y diez (34%) no expresaron ninguna preferencia. Krupp y cols. evaluaron el beneficio percibido por el paciente al final del tratamiento y dos semanas más tarde (seguimiento posterior al tratamiento). (Krupp 1995). Trece de los 39 participantes a los que se les asignó la administración de amantadina (33%) percibieron beneficios mientras recibían el fármaco, mientras que 15 (38%) percibieron beneficios durante el seguimiento posterior al tratamiento. Catorce de los 43 participantes a los que se les asignó la administración de placebo (32%) percibieron beneficios mientras recibían el placebo y 13 (30%) durante el seguimiento posterior al tratamiento. Los valores de las medidas de resultado continuas de cada ensayo corresponden a los resultados disponibles en los estudios originales y se informan en la Tabla 02.
El número de pacientes que informó efectos secundarios durante el tratamiento con amantadina fue del 40% (entre 10% y 57%) versus 35,5% durante el tratamiento con placebo.
En conjunto, no se informaron eventos mayores, los efectos secundarios por lo general eran leves, e incluyeron alucinaciones, náuseas, mareos, hiperactividad, ansiedad e insomnio. Sin embargo, en un estudio, la tasa de abandono debido a los efectos secundarios fue cerca del 28% (5/18) (Tomassini 2004)).
No se presenta una síntesis de los resultados debido a la gran heterogeneidad en las medidas de resultados entre los ensayos, y a la escasez de datos, como información sobre cada fase de estudio por separado para los estudios cruzados (cross over) (Curtin 2002 A;Curtin 2002 B)).

DISCUSIÓN
En general, la calidad metodológica de los estudios considerados era pobre. Los datos y los métodos informados en los trabajos originales no fueron descritos por los autores con suficientes detalles. No todos los estudios cruzados (cross over) informaron datos de cada (o al menos del primer) período de tratamiento por separado. Los resultados de muchas medidas de resultados continuos consideradas fueron informados de forma incompleta (para algunos resultados sólo se presentaron valores p) o en formas diferentes, de manera tal que no fue posible calcular el efecto del tratamiento. A pesar de los intentos de establecer contacto con los investigadores principales, no se pudieron obtener los datos necesarios para realizar un análisis combinado. En total, el porcentaje de pacientes que prefirió la amantadina fue bajo en todos menos un estudio (Rosenberg 1988) realizado en una muestra pequeña de pacientes. En un estudio, los autores concluyeron que la amantadina fue menos tolerada y menos efectiva que la acetil L-carnitina para el tratamiento de la fatiga relacionada con la EM (Tomassini 2004)).
Se observó un elevado porcentaje de pacientes perdidos durante el seguimiento Los estudios informaron resultados inconsistentes y su relevancia clínica y el impacto en el funcionamiento del paciente y en su calidad de vida relacionada con la salud continúan siendo inciertos.
En lo que respecta a la tolerabilidad, debe informarse que algunas revisiones acerca del uso de la amantadina en diferentes enfermedades proporcionan algunas dudas acerca de su tolerabilidad. En particular, los autores de dos revisiones Cochrane sobre la enfermedad de Parkinson (Crosby 2003aCrosby 2003b), afirman acerca de la tolerabilidad de la amantadina que el análisis riguroso de los ECA seleccionados revela pruebas insuficientes sobre su seguridad (y de su eficacia en la enfermedad de Parkinson). Los autores de una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la gripe de tipo A afirman que la amantadina induce efectos adversos gastrointestinales significativos y que algunos retiros de los estudios deben estar relacionadas con los efectos adversos del sistema nervioso central (SNC) (Jefferson 2006aJefferson 2006b). Por último, en una revisión reciente sobre la gripe (Kamps 2006), se notifica que los efectos secundarios del SNC (mareos, nerviosismo, agitación, dificultad en la concentración, insomnio y umbral de crisis convulsivas más bajo) ocurren en un número significativo de pacientes tratados con amantadina, en particular: en un ensayo de profilaxis de cuatro semanas, estos síntomas ocurrieron en hasta 33% de los individuos jóvenes (Bryson 1980); en otro ensayo, el 13% de los pacientes que recibieron amantadina se retiró del estudio debido a los efectos secundarios del SNC (Dolin 1982)).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
Debido a la pobre calidad metodológica y a la limitada relevancia clínica de los hallazgos, no se pueden realizar recomendaciones directas para la práctica. En general, no existe evidencia que apoye el uso de la amantadina.
Implicaciones para la investigación
La insuficiente calidad de los estudios disponibles justifica investigación adicional. Los ensayos sobre la amantadina u otra intervención para la fatiga relacionada con la EM sin duda requieren tamaños de muestras adecuados, diseños aleatorios controlados con grupos paralelos y también medidas de resultados clínicamente pertinentes, confiables y sensibles. La definición de fatiga relacionada con la EM debe especificarse mejor. Además, los ensayos futuros deben seguir pautas específicas con respecto a los criterios de inclusión y al control de cointervenciones y comorbilidad y deben cumplir con pautas publicadas internacionalmente para el informe de ensayos.

AGRADECIMIENTOS
Se reconoce la contribución del Dr. Chris Hyde en la primera versión de la revisión.
Los autores desean dar las gracias a los consumidores R. Pacetti, C. Ortensi, J. Bartolacci, M. Diamanti de la "Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) - Sede Provinciale di Macerata", que leyeron el resumen y las conclusiones de los revisores a fin de obtener algunos comentarios de los consumidores para la comprensión de las versiones preliminares y la versión final de estas secciones de la revisión.
Los autores desean agradecer a L. Coco and V. Pistotti del Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple por su asistencia y G. Ferrari (de C. Besta National Neurological Institute) y J. Bartolacci (de "SM Marche Network") por su ayuda como secretario.
Los autores desean también agradecer a "Marche-SM ONLUS" que apoyó la actualización de esta revisión.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Ninguno.

TABLAS

Characteristics of included studies

StudyCMSRG 1987 
Methods 
Participants 
Interventions 
Outcomes 
Notes 
Allocation concealmentD - Not used 
StudyCohen 1989 
MethodsSingle centre
Design: RCT crossover

Duration 10 weeks:
- 4 + 4 weeks treatment periods
- 2 weeks washout period 
ParticipantsDepartments of Neurology, University of Massachusetts (Worcester)

Patients with probable or definite MS** with daily symptomatic fatigue for at least 3 months, FAI > 80 and EDSS < 6
- 29 randomized
- 22 analysed 
Interventionsamantadine 100 mg b.i.d.
vs placebo 
Outcomes(1) preferred treatment period
(at the end of study)
(2) Daily rating for 7 indices of fatigue on 5 point scale (1-5)
(3)Neurobehavioral performances (8 neuropsychological tests)
(4) EDSS
(5) Side effects 
Notes- 7 drop outs (24%, 4 patients during placebo and 3 during amantadine period)
- Jadad score: 3 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyKrupp 1995 
MethodsMulticentre
Design: RCT parallel

Duration 10 weeks:
- 2 weeks run in period( fatigue monitoring)
- 6 weeks treatment period
- 2 weeks final washout period 
Participants3 Medical Centres in the New York area

Patients with
probable or definite MS**
and FSS score > 4
- 109 randomized
- 39 amantadine
- 27 pemoline
- 43 placebo
- 83 analysed (31, 17, 35),
- 70 analysed (23, 23, 24) for self assessment! 
Interventionsamantadine 100 mg b.i.d.
vs pemoline up to 56.25 mg daily vs placebo 
Outcomes(1) Benefit perceived
(2) MS-FS
(3) FSS
(4) RIV
(5) CES-D
(6) St Mary Hospital Sleep Questionnaire (modified form)
(7) EDSS
(8) Side effects
(at the end of treatment and 2 weeks later) 
Notes- 26 drop outs reported (22%, 8 patients during amantadine, 10 during pemoline and 8 during placebo)
- not reported self assessment of 49 patients during study and of 53 after washout period
- not available for analysis comprehensive numerical data for all continuous outcomes
- Jadad score: 3 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyRosenberg 1988 
MethodsSingle centre
Design: RCT crossover

Duration 3 weeks
- 1+ 1 week treatment periods
- 1 week washout period 
ParticipantsDepartement of Neurology, University of New Mexico (Albuquerque)

Patients with definite MS and fatigability (anamnestic)
- 10 randomized
- 10 analysed 
Interventionsamantadine 100 mg b.i.d.
vs placebo 
Outcomes(1) Preferred treatment period
(1-3 weeks)
(2) faticability scale score
(0 to 4)
(3) EDSS
(4) Side effects 
Notes- not available for analysis numerical data for continuous outcomes
- Jadad score: 3 
Allocation concealmentB - Unclear 
StudyTomassini 2004 
MethodsSingle centre
Design: RCT crossover.
Duration: 3+ 3 week treatment periods
- 3 week washout period 
ParticipantsDepartment of Neurological Sciences, University of Rome "La Sapienza" - Italy.
Patients with definite MS** (both relapsing-remitting MS and secondary-progressive MS) with clinical evidence of fatigue as documented by a score >4 on the Fatigue Severity Scale (FSS).
- 36 randomized
- 30 analysed 
Interventionsamantadine 100 mg b.i.d.
vs acetyl L-carnitine 1g b.i.d. 
Outcomes(1) FSS
(2) FIS
(3) BDI
(4) SEC 
Notes- not available for analysis numerical data for continuous outcomes
- Jadad score: 3 
Allocation concealmentD - Not used 
BDI: Beck Depression Inventory (Beck 1961)
CES-D: Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale - the scores range from 0 to 60 (Radloff 1977)
EDSS: Expanded Disability Status Scale - the scores range from 1.0 to 10.0 (Kurtzke 1983)
FAI: fatigue assessment inventory - 42 items evaluating fatigue impact on daily living, the final score range from 42 to 168 (for each item score ranges from 1 = not at all to 4 = very representative fatigue) (Cohen 1989)
FSS: Fatigue Severity Scale - the scores ranges from 1(no fatigue) to 7 (most disabling fatigue) (Krupp 1989)
MS-FS: Multiple Sclerosis-specific Fatigue Scale - the scores range from 1 to 7 (Schwartz 1993)
RIV : Rand Index of Vitality - the scale measures energy and the scores range from 4 to 24 (Brooks 1979)
VAS:50mm Visual Analogue Scale, "no fatigue" in the left of the scale and "as bad as could be" on the right (CMSG 1987)
FIS: Fatigue Impact Scale (Fisk 1994)
SEC: Social Experience Checklist (SEC) (Tempelaar 1989)
* Schumacher criteria (Schumacher 65)
** Poser criteria (Poser 83)


Characteristics of excluded studies

StudyReason for exclusion
Chiba 1992  
Geisler 1996 Dual publication (patients considered in Krupp 95) 
Kemp 1993 Review article 
Maciejek 1989 Not RCT 
Murray 1985 Not RCT 
Plaut 1987 Not RCT 
Sailer 1996 Only paraclinical measures (abstract) 
Sailer 2000 Only paraclinical measures 


TABLAS ADICIONALES

Table 01 Participants included in trials
Study IDTreatmentN randomisedN analyzedN excludedN drop out (DO)% DO/randomised
CMSRG 1987  115 86 21 9.3* 
Rosenberg 1988  10 10 
Cohen 1989  29 22 24.1 
Krupp 1995  119 93 26 21.8 
 Amantadine 39 31 20.5 
 Pemoline 37 27 10 27.0 
 Placebo 43 35 18.6 
Tomassini 2004  36 30 16.7 
 Amantadine 18 13 27.8 
 Acetyl L-carnitine 18 17 5.6 
Footnote: *calculated not including 21 patients excluded       
Table 02 Results of continuous outcomes from studies
Study IDOutcomesTimeTreatment no.Treatment mean95% CI - SE* -SD**Control no.Control mean95% CI - SE* -SD**
CMSRG 1987 Weekly fatigue on VAS (fig. 1)§ Baseline 86 28.9 23.3-26.3 86 29.6 31.6-27.6 
  Week 1 86 24.8 23.2-26.4 86 27.9 26.3-29.5 
  Week 2 86 24.7 23.1-26.3 86 27.0 25.2-28.8 
  Week 3 86 24.7 23.1-26.3 86 26.9 25.3-28.6 
CMSRG 1987 Effect on VAS for a selected activity (fig. 2)§ Baseline 86 29.3 27.4-31.2 86 29.6 31.8-27.4 
  Week 1 86 25.3 23.5-27.1 86 27.8 26.0-29.6 
  Week 2 86 24.1 22.2-26.0 86 86 25.6-29.2 
  Week 3 86 24.1 22.2-26.0 86 26.8 25.0-28.5 
 Effects on VAS for 13 ADL (tab 4)§ Baseline 86 26.6 1.13* 86 26.2 1.06* 
  Week 1 86 25.1 0.74* 86 25.1 0.74* 
  Week2 86 23.6 0.74* 86 25.1 0.74* 
  Week 3 86 24.1 0.74 86 25.9 0.74* 
Cohen 1989 Diary rating for 7 indices of fatigue on 5 points scale  22 3.18 0.04* 22 2.96 0.03* 
Krupp 1995 MS-FS (fig.1)§ baseline 31 5.0 1.3** 35 4.7 1.9** 
  pre-treat. 31 4.89 0.23** 35 4.68 0.15** 
  end-treat. 31 4.4 0.3** 35 4.72 0.2** 
 FSS (fig.2)§ baseline 31 5.7 0.8** 35 5.7 0.8** 
  pre-treat. 31 5.62 0.2** 35 5.63 0.15** 
  end-treat. 31 5.18 0.25** 35 5.4 0.2** 
Tomassini 2004 FSS change vs baseline (fig.2)§ amantadine 30 0.15 -0.1-0.4 \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ 
  acetyl L-carnitine 30 -0.2 -0.5-0.05 \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ 
  washout after amantadine 30 -0.15 -0.4-0.05 \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ 
  washout after acetyl L-carnitine 30 -0.1 -0.35-0.2 \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ \\\\\\\\\\\\\\\ 
 § from original articles        
Table 03 MEDLINE (PUBMED) and EMBASE /(EMBASE.COM) Search strategies
PUBMEDEMBASE
1.Multiple Sclerosis[MESH]
2.Myelitis, Transverse[MESH:noexp]
3.Demyelinating Diseases[MESH:noexp]
4.Encephalomyelitis, Acute Disseminated[MESH]
5."multiple sclerosis" OR "transverse myelitis" OR "optic neuritis" OR devic OR adem OR "neuromyelitis optica" Field: Title/Abstract
6.#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5
7."Clinical Trial"[Publication Type]
8.randomized Field: Title/Abstract
9.placebo Field: Title/Abstract
10."drug therapy"[Subheading]
11.randomly Field: Title/Abstract
12.trial Field: Title/Abstract
13.groups Field: Title/Abstract
14.#7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13
15.#6 AND #14
16."Fatigue"[MeSH]
17."Muscle Fatigue"[MeSH]
18."Fatigue Syndrome, Chronic"[MeSH]
19."chronic fatigue syndrome*" Field: Title/Abstract
20.fatigue Field: Title/Abstract
21.muscle AND fatigue Field: Title/Abstract
22."Chronic Fatigue" Field: Title/Abstract
23.#16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22
24.#15 AND #23
25."Amantadine"[MeSH]
26.amantadine[Title/Abstract] OR symmetrel[Title/Abstract] OR midantan[Title/Abstract] OR viregyt[Title/Abstract]
27.#25 OR #26
28.#24 AND #27 
1 'encephalomyelitis'/exp
2 'demyelinating disease'/exp
3 'multiple sclerosis'/exp
4 'myelooptic neuropathy'/exp
5 'multiple sclerosis':ti,ab
6: neuromyelitis optica:ti,ab
7. enecephalomyelitis:ti,ab
8. adem:ti,ab
9 .devic:ti,ab
10. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9
11. 'crossover procedure'/exp
12. 'double blind procedure'/exp
13. 'single blind procedure'/exp
14. 'randomized controlled trial'/exp
15.random*:ti,ab
16.factorial*:ti,ab
17.crossover:ti,ab
18.cross AND over:ti,ab
19. placebo*:ti,ab
20. 'double blind':ti,ab
21.'single blind':ti,ab
22. assign*:ti,ab
23.allocat*:ti,ab
24. volunteer*:ti,ab
25.11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24
26.10 and 25
27. 'fatigue'/exp
28.'chronic fatigue syndrome'/exp
29.'muscle fatigue'/exp
30.fatigue:ti,ab
31.'muscle fatigue':ti,ab
32.'chronic fatigue syndrome':ti,ab
33.'chronic fatigue':ti,ab
34.27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33
35.26 and 34
36.'amantadine'/exp
37.(amantadine:ti,ab OR symmetrel:ti,ab OR midantan:ti,ab OR viregyt:ti,ab)
38.(mantadan:ti,ab OR symadine:ti,ab OR endantadiner:ti,ab
39.36 or 37 or 39
40. 35 and 39 

REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio

GRÁFICOS
Esta revisión no tiene gráficos.




CARÁTULA
Titulo
Amantadina para la fatiga en la esclerosis múltiple
Autor(es)
Pucci E, Branãs P, D'Amico R, Giuliani G, Solari A, Taus C
Contribución de los autores
GG y AS aportaron la idea de examinar sistemáticamente los datos sobre el tratamiento con amantadina en la fatiga relacionada con la EM. Diseñaron el protocolo por primera vez, con la ayuda de CT y EP.
CT y EP decidieron de forma independiente la pertinencia de los documentos identificados para la revisión mediante la lectura de los resúmenes. CT, AS y EP leyeron los textos completos de forma independiente y decidieron sobre los estudios a incluir; BP participó en ese proceso en la versión anterior de la revisión.
RD proporcionó asesoramiento metodológico y estadístico.
Todos los autores contribuyeron con la redacción de la presente versión y la versión anterior; los responsables principales de confeccionar la versión anterior fueron CT y EP. El principal responsable de confeccionar la presente versión fue EP.
El Dr. C. Hyde contribuyó con la confección de la versión anterior de esta revisión. No pudo participar en la presente actualización.
Número de protocolo publicado inicialmente2000/4
Número de revisión publicada inicialmente2003/2
Fecha de la modificación más reciente09 noviembre 2006
Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente15 noviembre 2006
Cambios más recientesEl autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizadosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidosEl autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos30 julio 2006
Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autoresEl autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Eugenio Pucci
U.O. Neurologia - Ospedale di Macerata
ASUR Marche - Zona Territoriale 9
Via Santa Lucia, 3
Macerata
62100
ITALY
tel:             +39-0733-257844      
eugenio_pucci@yahoo.it
Número de la Cochrane LibraryCD002818
Grupo editorialCochrane Multiple Sclerosis Group
Código del grupo editorialHM-MS


FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
  • Marche SM-ONLUS ITALY
Recursos internos
  • No se suministraron las fuentes de financiación

Palabras clave
Medical Subject Headings (MeSH)
Amantadine [adverse effects] [therapeutic use]; Antiviral Agents [adverse effects] [therapeutic use]; Cross-Over StudiesDopamine Agents[adverse effects] [therapeutic use]; Fatigue [drug therapy] [etiology]; Multiple Sclerosis [complications]; Randomized Controlled Trials
Mesh check words: Humans



Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

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