AMANTADINA PARA LA FATIGA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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| RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS |
Se necesita más investigación sobre el efecto de la amantadina para la fatiga en personas con esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica que afecta a adultos jóvenes y de mediana edad. Uno de los síntomas más comunes y discapacitantes de la EM es la fatiga. Se han utilizado diferentes enfoques para tratar de mejorar esto, incluyendo conservación de energía, entrenamiento físico especializado y tratamientos con fármacos. La amantadina se utilizó para tratar de aliviar la fatiga en la EM. Esta revisión halló que la eficacia de la amantadina en la reducción de la fatiga relacionada con la EM y su tolerabilidad no se documentaron de forma adecuada y se necesita más investigación.
| ANTECEDENTES |
La fatiga es uno de los síntomas más comunes y discapacitantes de la Esclerosis Múltiple (EM). Entre el 76% y el 92% de las personas con EM sufren de fatiga y entre el 55% y el 75% consideran la fatiga como uno de los síntomas más debilitantes (Krupp 1997]). La fatiga puede definirse como una sensación de cansancio o falta de energía mayor que lo esperable por el esfuerzo diario y el grado de discapacidad. Existe cierta dificultad para la evaluación clínica de la fatiga. Se considera que la modalidad de evaluación más apropiada es el autoinforme del paciente, ya que tiene en cuenta los cambios en el funcionamiento relacionados con la fatiga de acuerdo con la experiencia directa del paciente (Krupp 1997)). Aunque se han desarrollado muchas herramientas, hasta ahora ninguna escala validada ha sido utilizada con consentimiento unánime.
Se han sugerido distintos mecanismos fisiopatológicos, tanto periféricos como centrales, para la fatiga asociada con la EM. Algunos de estos mecanismos u otros pueden ser responsables de la fatiga vinculada con el uso de fármacos (p.ej., interferones, esteroides, benzodiazepinas y agentes antiespásticos) o con enfermedades concomitantes (p.ej., infecciones crónicas).
La amantadina es un agente antigripal que inhibe la replicación de los virus gripales tipo A (Hayden 1996). Sin embargo, una revisión sistemática reciente desalentó el uso de la amantadina en la gripe estacional y en la pandemia de gripe (Jefferson 2006a; Jefferson 2006b). La amantadina puede ser efectiva como un complemento al tratamiento combinado basado en interferones en los pacientes con hepatitis C crónica (Lim 2005). Su efecto dopaminérgico fue descubierto fortuitamente debido a las pruebas de mejorías en los síntomas de la enfermedad de Parkinson (Schwab 1972). De forma similar, la primera prueba de mejoría para la fatiga en pacientes con EM provino de un paciente tratado con amantadina para la profilaxis gripal (Murray 1985). También se ha demostrado la actividad en los receptores de glutamato (Stoof 1992)).
La amantadina es un agente antigripal que inhibe la replicación de los virus gripales tipo A (Hayden 1996). Sin embargo, una revisión sistemática reciente desalentó el uso de la amantadina en la gripe estacional y en la pandemia de gripe (Jefferson 2006a; Jefferson 2006b). La amantadina puede ser efectiva como un complemento al tratamiento combinado basado en interferones en los pacientes con hepatitis C crónica (Lim 2005). Su efecto dopaminérgico fue descubierto fortuitamente debido a las pruebas de mejorías en los síntomas de la enfermedad de Parkinson (Schwab 1972). De forma similar, la primera prueba de mejoría para la fatiga en pacientes con EM provino de un paciente tratado con amantadina para la profilaxis gripal (Murray 1985). También se ha demostrado la actividad en los receptores de glutamato (Stoof 1992)).
El mecanismo de acción de la amantadina para la fatiga sigue siendo incierto. Se sugirió una actividad antiviral, una acción mediada por el sistema inmune (Bertolone 1993), o una acción similar a la de las anfetaminas (Rosenberg 1988; Cohen 1989)).
Desde 1987, también se han informado algunos beneficios de la amantadina en ensayos aleatorios a doble ciego, controlados con placebo (CMSRG 1987; Rosenberg 1988; Cohen 1989; Krupp 1995)). Por consiguiente, muchos libros de texto mencionan la amantadina como el fármaco de primera elección para el tratamiento de la fatiga relacionada con la EM
En 1993, Kemp y Gora publicaron un resumen narrativo no sistemático sobre la amantadina en los casos de fatiga relacionada con la EM (Kemp 1993). Un panel de expertos publicó otro resumen basado en una revisión de la literatura que incluyó varias bases de datos (MEDLINE, CINAHL, Nursing and Allied Health literature Index, ClinPSYC) (Anonymous 1998). El último resumen concluyó que aproximadamente entre el 20% y el 40% de las personas con discapacidad de leve a moderada con EM mostró una reducción significativa de la fatiga a corto plazo con el tratamiento con amantadina, que fue bien tolerado. Una "revisión rápida" sobre el tratamiento para la fatiga en la EM (Branas 2000), con una sección amplia para el tratamiento con amantadina, mostró resultados no concluyentes.
| OBJETIVOS |
Los objetivos de esta revisión fueron evaluar la eficacia y seguridad de la amantadina en la reducción de la fatiga en personas con EM.
| CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN |
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) doble ciego y ensayos cruzados (cross over).
Tipos de participantes
Pacientes con diagnóstico de EM definida de forma clínica o una EM probable según los criterios Schumacher (Schumacher 1965), Poser (Poser 1983) o McDonald (McDonald 2001), y que también informaron fatiga. No se requirió ninguna definición estricta de fatiga.
Tipos de intervención
Clorhidrato de amantadina versus placebo u otros fármacos.
Tipos de medidas de resultado
(1) ESPECÍFICO DE LA FATIGA
(a) Respuesta subjetiva del paciente (medida de resultado dicotómica: mejor versus peor o sin cambio)
(b) Cambios en las escalas validadas para la evaluación de la fatiga (medidas de resultado continuas)
(2) RESULTADOS GLOBALES - ESPECÍFICOS DE LA ENFERMEDAD
Los cambios en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Escala del Estado de Discapacidad Extendida) (Kurtzke 1983), Ambulation Index (AI) (Índice de Deambulación) (Hauser 1983), Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) (Compuesto Funcional de Esclerosis Múltiple) (Fischer 1999) y cuestionarios sobre la calidad de vida relacionada con la salud específica de la EM se consideraron como medidas de resultado continuas
(3) RESULTADOS GLOBALES - NO ESPECÍFICOS DE LA ENFERMEDAD
(A) Cambios en las escalas sobre la calidad de vida relacionada con la salud o discapacidad no específica de la EM (medidas de resultado continuas)
(b) Voluntad de continuar con el tratamiento
(4) SEGURIDAD - EFECTOS ADVERSOS
Se evaluó la seguridad y tolerabilidad en base al número de abandonos y eventos adversos (resultados dicotómicos). Los eventos adversos se clasificaron como eventos (i) de leves a moderados y (ii) graves (muerte o todo evento que requirió hospitalización o intervención médica).
(a) Respuesta subjetiva del paciente (medida de resultado dicotómica: mejor versus peor o sin cambio)
(b) Cambios en las escalas validadas para la evaluación de la fatiga (medidas de resultado continuas)
(2) RESULTADOS GLOBALES - ESPECÍFICOS DE LA ENFERMEDAD
Los cambios en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) (Escala del Estado de Discapacidad Extendida) (Kurtzke 1983), Ambulation Index (AI) (Índice de Deambulación) (Hauser 1983), Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) (Compuesto Funcional de Esclerosis Múltiple) (Fischer 1999) y cuestionarios sobre la calidad de vida relacionada con la salud específica de la EM se consideraron como medidas de resultado continuas
(3) RESULTADOS GLOBALES - NO ESPECÍFICOS DE LA ENFERMEDAD
(A) Cambios en las escalas sobre la calidad de vida relacionada con la salud o discapacidad no específica de la EM (medidas de resultado continuas)
(b) Voluntad de continuar con el tratamiento
(4) SEGURIDAD - EFECTOS ADVERSOS
Se evaluó la seguridad y tolerabilidad en base al número de abandonos y eventos adversos (resultados dicotómicos). Los eventos adversos se clasificaron como eventos (i) de leves a moderados y (ii) graves (muerte o todo evento que requirió hospitalización o intervención médica).
| ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS |
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de EM (julio de 2006), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library, Número 2, 2006), MEDLINE (PUBMED) (enero de 1966 a julio de 2006) EMBASE (EMBASE.COM) (enero de 1974 a julio de 2006).
Además, se utilizaron los siguientes métodos:
(1) selección de las listas de referencias de todos los artículos de revisiones disponibles y de los estudios primarios hallados;
(2) Búsqueda manual del libro de resúmenes de simposios recientes de la European Committed Therapies and Rehabilitation in MS (desde 1993 hasta 2002), Italian Neurological Society (desde 1990 hasta 2002), European Federation of Neurological Sciences (desde 1996 hasta 2002) y la American Academy of Neurology (desde 1997 hasta 2002);
(3) contacto personal con los autores correspondientes de los ensayos o revisiones pertinentes y otros expertos en EM;
(4) contacto y encuesta a los fabricantes de la amantadina.
Además, se utilizaron los siguientes métodos:
(1) selección de las listas de referencias de todos los artículos de revisiones disponibles y de los estudios primarios hallados;
(2) Búsqueda manual del libro de resúmenes de simposios recientes de la European Committed Therapies and Rehabilitation in MS (desde 1993 hasta 2002), Italian Neurological Society (desde 1990 hasta 2002), European Federation of Neurological Sciences (desde 1996 hasta 2002) y la American Academy of Neurology (desde 1997 hasta 2002);
(3) contacto personal con los autores correspondientes de los ensayos o revisiones pertinentes y otros expertos en EM;
(4) contacto y encuesta a los fabricantes de la amantadina.
Las estrategias de búsqueda en MEDLINE y EMBASE se presentan en la Tabla 03.
| MÉTODOS DE LA REVISIÓN |
Dos revisores (CT y EP) decidieron de forma independiente si los trabajos identificados eran pertinentes para la revisión leyendo sus resúmenes. Una vez que los estudios se consideraron como pertinentes, tres revisores (CT, AS, EP) leyeron los textos completos de forma independiente, y decidieron qué estudios incluir.
Sólo los ECA con una puntuación A (ocultación de la asignación adecuada) o B (ocultación de la asignación incierta) de acuerdo con los criterios de evaluación de calidad de la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration) (Higgins 2005) se consideraron elegibles para esta revisión. La calidad de los ECA se evaluó a través de la escala de Jadad (Jadad 1996)). La escala consta de tres ítems: la descripción de la asignación al azar, el cegamiento y la deserción. El rango de puntuación posible en esta escala es entre 0 (peor) y 5 (mejor).
Para la asignación al azar, se otorgaron dos puntos a los estudios aleatorios que describieron el método de asignación al azar y que fue adecuado; se otorgó un punto a los estudios aleatorios que no describieron el método de asignación al azar.
Para el cegamiento, se otorgaron dos puntos a los estudios doble ciego que describieron el método de ocultación adecuado, un punto a los estudios doble ciego que no describieron el método de la ocultación. Se otorgó un punto si existía información sobre deserciones. También se diseñó una escala de calidad para los ensayos cruzados (cross over), que constó de los ítems de la escala de Jadad y un ítem complementario con respecto al período de lavado: se restó un punto de la puntuación de Jadad cuando no se describió el período de lavado, no existió un período de lavado o el evaluador describió y consideró al período de lavado de forma inadecuada.
Tres revisores (CT, AS, EP) evaluaron la calificación para la ocultación de la asignación y la escala de Jadad. Los desacuerdos entre los revisores fueron discutidos y resueltos, cuando fue posible, por consenso. De otro modo, se llegó a una decisión mediante el voto de la mayoría.
Se estableció contacto con el investigador principal de cada ensayo para obtener información acerca de los resultados de cada período de estudio (o al menos del primero) y en particular, cuando existieron datos faltantes o inciertos.
Para la asignación al azar, se otorgaron dos puntos a los estudios aleatorios que describieron el método de asignación al azar y que fue adecuado; se otorgó un punto a los estudios aleatorios que no describieron el método de asignación al azar.
Para el cegamiento, se otorgaron dos puntos a los estudios doble ciego que describieron el método de ocultación adecuado, un punto a los estudios doble ciego que no describieron el método de la ocultación. Se otorgó un punto si existía información sobre deserciones. También se diseñó una escala de calidad para los ensayos cruzados (cross over), que constó de los ítems de la escala de Jadad y un ítem complementario con respecto al período de lavado: se restó un punto de la puntuación de Jadad cuando no se describió el período de lavado, no existió un período de lavado o el evaluador describió y consideró al período de lavado de forma inadecuada.
Tres revisores (CT, AS, EP) evaluaron la calificación para la ocultación de la asignación y la escala de Jadad. Los desacuerdos entre los revisores fueron discutidos y resueltos, cuando fue posible, por consenso. De otro modo, se llegó a una decisión mediante el voto de la mayoría.
Se estableció contacto con el investigador principal de cada ensayo para obtener información acerca de los resultados de cada período de estudio (o al menos del primero) y en particular, cuando existieron datos faltantes o inciertos.
| DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS |
Ver "Tabla de estudios incluidos" para más detalles.
Se identificaron 13 publicaciones pertinentes a la revisión mediante búsquedas electrónicas y manuales. Tras leer el texto completo publicado, se excluyeron ocho artículos: uno era un resumen narrativo (Kemp 1993); cuatro fueron estudios no aleatorios (Murray 1985;Plaut 1987; Maciejek 1989; Chiba 1992) un estudio (dos publicaciones) consideró sólo las variables de evaluación paraclínicas (Sailer 1996; Sailer 2000), y un estudio fue una publicación duplicada de un estudio incluido en la presente revisión (Geisler 1996). Los procedimientos de búsqueda no identificaron ensayos inéditos. Por lo tanto, cinco ensayos cumplieron los criterios para la inclusión en esta revisión (CMSRG 1987; Rosenberg 1988; Cohen 1989; Krupp 1995; Tomassini 2004)). Estos ensayos se publicaron entre 1987 y 2004.
Se identificaron 13 publicaciones pertinentes a la revisión mediante búsquedas electrónicas y manuales. Tras leer el texto completo publicado, se excluyeron ocho artículos: uno era un resumen narrativo (Kemp 1993); cuatro fueron estudios no aleatorios (Murray 1985;Plaut 1987; Maciejek 1989; Chiba 1992) un estudio (dos publicaciones) consideró sólo las variables de evaluación paraclínicas (Sailer 1996; Sailer 2000), y un estudio fue una publicación duplicada de un estudio incluido en la presente revisión (Geisler 1996). Los procedimientos de búsqueda no identificaron ensayos inéditos. Por lo tanto, cinco ensayos cumplieron los criterios para la inclusión en esta revisión (CMSRG 1987; Rosenberg 1988; Cohen 1989; Krupp 1995; Tomassini 2004)). Estos ensayos se publicaron entre 1987 y 2004.
Métodos e intervenciones
Dos estudios compararon la amantadina versus otros fármacos: (i) un ensayo paralelo de tres brazos que comparó un tratamiento de seis semanas con amantadina (100 mg dos veces al día), pemolina o placebo (Krupp 1995); (ii) un ensayo cruzado (cross over) de tres meses de amantadina versus acetil L-carnitina (Tomassini 2004). Los otros tres estudios fueron ECA cruzados (cross over) (CMSRG 1987;Rosenberg 1988; Cohen 1989) diseñados para comparar la amantadina (100 mg dos veces al día) con placebo. La duración de cada fase de tratamiento osciló entre una semana y tres meses y la duración de la fase de lavado osciló entre una y dos semanas.
Dos estudios tuvieron un período previo de dos semanas en el que se monitorizó a los participantes para determinar la gravedad de la fatiga (CMSRG 1987; Krupp 1995)).
Dos estudios compararon la amantadina versus otros fármacos: (i) un ensayo paralelo de tres brazos que comparó un tratamiento de seis semanas con amantadina (100 mg dos veces al día), pemolina o placebo (Krupp 1995); (ii) un ensayo cruzado (cross over) de tres meses de amantadina versus acetil L-carnitina (Tomassini 2004). Los otros tres estudios fueron ECA cruzados (cross over) (CMSRG 1987;Rosenberg 1988; Cohen 1989) diseñados para comparar la amantadina (100 mg dos veces al día) con placebo. La duración de cada fase de tratamiento osciló entre una semana y tres meses y la duración de la fase de lavado osciló entre una y dos semanas.
Dos estudios tuvieron un período previo de dos semanas en el que se monitorizó a los participantes para determinar la gravedad de la fatiga (CMSRG 1987; Krupp 1995)).
Participantes
Todos los estudios menos uno (Rosenberg 1988) incluyeron a participantes con EM probable o definida de acuerdo con los criterios preestablecidos, y que padecieron fatiga de moderada a grave. El estudio de Rosenberg y cols. no especificó los criterios de diagnóstico considerados e incluyó pacientes con fatigabilidad anamnésica (Rosenberg 1988)).
Con respecto a la gravedad de la fatiga en el momento de la inscripción, el ensayo canadiense incluyó participantes que durante el período de prueba habían obtenido una puntuación de TMM o más en una escala visual analógica (EVA) de 50 mm que oscilaba entre "sin fatiga" (0) y "grado máximo de fatiga"(50) (CMSRG 1987). Cohen 1989 consideró elegibles a las personas con EM que obtuvieron una puntuación de 80 o más en la Fatigue Assessment Inventory-based (FAI) scale (Escala basada en el Inventario de Evaluación de la Fatiga). La escala FAI es un inventario de fatiga autoevaluada por el paciente, desarrollada por los autores y compuesta por 42 ítems, cada uno de los cuales oscila desde 1 (no representativo) hasta 4 (muy representativo). La máxima puntuación posible es 168 (Cohen 1989). El ensayo paralelo que comparó el tratamiento de seis semanas con amantadina, pemolina o placebo (Krupp 1995) incluyó a pacientes con una puntuación inicial en la Fatigue Severity Scale (Escala de Gravedad de la Fatiga; FSS, por sus siglas en inglés) (Krupp1989) de 4,0 o más.
Todos los estudios con excepción de uno (Rosenberg 1988) excluyeron a las personas con depresión grave y con otras comorbilidades médicas significativas, y a las personas que ingerían fármacos inductores de fatiga. En particular, en lo que se refiere al estudio Tomassini 2004 los pacientes debían estar bajo tratamiento con Interferón beta durante al menos un año para evitar la aparición de fatiga, cuya aparición se consideró más frecuente en la primera fase de dicho tratamiento.
En general, el número de pacientes asignados al azar varió entre diez y 115 (Tabla 01)).
Todos los estudios menos uno (Rosenberg 1988) incluyeron a participantes con EM probable o definida de acuerdo con los criterios preestablecidos, y que padecieron fatiga de moderada a grave. El estudio de Rosenberg y cols. no especificó los criterios de diagnóstico considerados e incluyó pacientes con fatigabilidad anamnésica (Rosenberg 1988)).
Con respecto a la gravedad de la fatiga en el momento de la inscripción, el ensayo canadiense incluyó participantes que durante el período de prueba habían obtenido una puntuación de TMM o más en una escala visual analógica (EVA) de 50 mm que oscilaba entre "sin fatiga" (0) y "grado máximo de fatiga"(50) (CMSRG 1987). Cohen 1989 consideró elegibles a las personas con EM que obtuvieron una puntuación de 80 o más en la Fatigue Assessment Inventory-based (FAI) scale (Escala basada en el Inventario de Evaluación de la Fatiga). La escala FAI es un inventario de fatiga autoevaluada por el paciente, desarrollada por los autores y compuesta por 42 ítems, cada uno de los cuales oscila desde 1 (no representativo) hasta 4 (muy representativo). La máxima puntuación posible es 168 (Cohen 1989). El ensayo paralelo que comparó el tratamiento de seis semanas con amantadina, pemolina o placebo (Krupp 1995) incluyó a pacientes con una puntuación inicial en la Fatigue Severity Scale (Escala de Gravedad de la Fatiga; FSS, por sus siglas en inglés) (Krupp1989) de 4,0 o más.
Todos los estudios con excepción de uno (Rosenberg 1988) excluyeron a las personas con depresión grave y con otras comorbilidades médicas significativas, y a las personas que ingerían fármacos inductores de fatiga. En particular, en lo que se refiere al estudio Tomassini 2004 los pacientes debían estar bajo tratamiento con Interferón beta durante al menos un año para evitar la aparición de fatiga, cuya aparición se consideró más frecuente en la primera fase de dicho tratamiento.
En general, el número de pacientes asignados al azar varió entre diez y 115 (Tabla 01)).
Medidas de resultado
Los estudios utilizaron diferentes métodos para medir la fatiga. El resultado más frecuentemente informado fue la preferencia del paciente o su impresión subjetiva del beneficio. En CMSRG 1987 se consideró el período de tratamiento preferido por el paciente y el médico como las variables de evaluación de la eficacia. Además, los participantes registraron su experiencia diaria de fatiga en una EVA de 50 mm que osciló desde "sin fatiga" hasta "grado máximo de fatiga". Rosenberg 1988 consideró la preferencia del paciente sobre el fármaco como una única variable de evaluación. Cohen 1989 informó la preferencia del paciente y los cambios en una escala de fatiga desarrollada por los autores que constó de los siguientes siete índices para la fatiga: energía, fuerza muscular, concentración/memoria, motivación, habilidad para terminar una tarea, solución de problemas y bienestar. Cada ítem se calificó en una escala de 5 puntos, que osciló entre 1 (malo) y 5 (óptimo). El ensayo paralelo consideró tres desenlaces de eficacia: la MS-Specific Fatigue Scale (MS-FS) (Escala de Fatiga Específica de EM) (Schwartz 1993), la FSS (Krupp1989), y los informes verbales del paciente (Krupp 1995)). Ambas escalas de fatiga fueron validadas clínicamente. La MS-FS es un inventario de seis ítems específicos de la enfermedad y la FSS es una medida global del efecto de la fatiga en la vida diaria que consiste en nueve ítems no específicos de la EM.
En el estudio Tomassini 2004 la medida de eficacia primaria fue la FSS (Krupp1989); una medida de eficacia secundaria fue la Fatigue Impact Scale (FIS) (Escala de Repercusión de la Fatiga) (Fisk 1994). La FIS es un instrumento no específico de la EM de 40 ítems (con una puntuación que varía de 0 a 4 para cada ítem) que permite una evaluación multidimensional (cognitiva, física, social y psicológica). No se validó en el momento del estudio Tomassini 2004. Actualmente, se publicaron los estudios que validan las versiones de la FIS (o versiones modificadas) (Mathiowetz 2003; Hauser 2003; Flensner 2005; Kos 2005; Pittion-Vouyovitch06)).
Todos los ensayos informaron el número de efectos secundarios y abandonos, con excepción del estudio Tomassini 2004 en el que la prevalencia de efectos secundarios no se informó por separado.
Ninguno de los ensayos cruzados (cross-over trials) proporcionó datos sobre cada período de estudio. Se contactó con los investigadores principales de todos los ECA incluidos para solicitar más información y se adjuntó un formulario de extracción para facilitar que se proporcionaran los datos. Hasta ahora, sólo se recibieron disculpas de los autores de dos estudios por no poder proporcionar información (Cohen 1989; Tomassini 2004)). Por lo tanto, esta revisión se realizó en base a los datos disponibles en los trabajos originales publicados.
Los estudios utilizaron diferentes métodos para medir la fatiga. El resultado más frecuentemente informado fue la preferencia del paciente o su impresión subjetiva del beneficio. En CMSRG 1987 se consideró el período de tratamiento preferido por el paciente y el médico como las variables de evaluación de la eficacia. Además, los participantes registraron su experiencia diaria de fatiga en una EVA de 50 mm que osciló desde "sin fatiga" hasta "grado máximo de fatiga". Rosenberg 1988 consideró la preferencia del paciente sobre el fármaco como una única variable de evaluación. Cohen 1989 informó la preferencia del paciente y los cambios en una escala de fatiga desarrollada por los autores que constó de los siguientes siete índices para la fatiga: energía, fuerza muscular, concentración/memoria, motivación, habilidad para terminar una tarea, solución de problemas y bienestar. Cada ítem se calificó en una escala de 5 puntos, que osciló entre 1 (malo) y 5 (óptimo). El ensayo paralelo consideró tres desenlaces de eficacia: la MS-Specific Fatigue Scale (MS-FS) (Escala de Fatiga Específica de EM) (Schwartz 1993), la FSS (Krupp1989), y los informes verbales del paciente (Krupp 1995)). Ambas escalas de fatiga fueron validadas clínicamente. La MS-FS es un inventario de seis ítems específicos de la enfermedad y la FSS es una medida global del efecto de la fatiga en la vida diaria que consiste en nueve ítems no específicos de la EM.
En el estudio Tomassini 2004 la medida de eficacia primaria fue la FSS (Krupp1989); una medida de eficacia secundaria fue la Fatigue Impact Scale (FIS) (Escala de Repercusión de la Fatiga) (Fisk 1994). La FIS es un instrumento no específico de la EM de 40 ítems (con una puntuación que varía de 0 a 4 para cada ítem) que permite una evaluación multidimensional (cognitiva, física, social y psicológica). No se validó en el momento del estudio Tomassini 2004. Actualmente, se publicaron los estudios que validan las versiones de la FIS (o versiones modificadas) (Mathiowetz 2003; Hauser 2003; Flensner 2005; Kos 2005; Pittion-Vouyovitch06)).
Todos los ensayos informaron el número de efectos secundarios y abandonos, con excepción del estudio Tomassini 2004 en el que la prevalencia de efectos secundarios no se informó por separado.
Ninguno de los ensayos cruzados (cross-over trials) proporcionó datos sobre cada período de estudio. Se contactó con los investigadores principales de todos los ECA incluidos para solicitar más información y se adjuntó un formulario de extracción para facilitar que se proporcionaran los datos. Hasta ahora, sólo se recibieron disculpas de los autores de dos estudios por no poder proporcionar información (Cohen 1989; Tomassini 2004)). Por lo tanto, esta revisión se realizó en base a los datos disponibles en los trabajos originales publicados.
| CALIDAD METODOLÓGICA |
Ver "Tabla de estudios incluidos" para más detalles.
Todos los ensayos se describieron como aleatorios. Todos los estudios incluidos, excepto uno, cumplieron con la categoría B de los criterios de asignación al azar. Sólo un estudio describió el método de asignación al azar como generado por computadora (CMSRG 1987).El estudio Tomassini 2004 se clasificó como B a pesar de la comunicación personal con los autores acerca del hecho de que la asignación al azar fue generada por computadora.
Todos los ensayos se informaron como "doble ciego". Dos estudios describieron parcialmente el método de cegamiento (CMSRG 1987;Krupp 1995)). Ninguno de los ECA incluidos especificó la ocultación de la asignación luego de la asignación al azar y el enmascaramiento de la evaluación de resultado. Todos los ensayos obtuvieron una puntuación de 3 en la escala de Jadad (o la escala de Jadad modificada para los ensayos cruzados [cross over]).
Todos los ensayos se informaron como "doble ciego". Dos estudios describieron parcialmente el método de cegamiento (CMSRG 1987;Krupp 1995)). Ninguno de los ECA incluidos especificó la ocultación de la asignación luego de la asignación al azar y el enmascaramiento de la evaluación de resultado. Todos los ensayos obtuvieron una puntuación de 3 en la escala de Jadad (o la escala de Jadad modificada para los ensayos cruzados [cross over]).
Todos los ensayos incluidos informaron el número de abandonos. En el estudio de Rosenberg, los diez participantes asignados al azar completaron ambos períodos de estudio (Rosenberg 1988). El porcentaje de abandonos informado por el ensayo canadiense fue de 8,5%, aunque 21 de los 115 participantes asignados al azar fueron excluidos del análisis debido a que su nivel de fatiga no cumplía con los criterios de elegibilidad. El porcentaje resultante de pacientes asignados al azar no analizados fue del 25% (CMSRG 1987). El porcentaje de participantes perdidos durante el seguimiento informado por el estudio paralelo fue del 22% (Krupp 1995). Cohen 1989 informó un porcentaje similar (24%). Seis pacientes se retiraron del estudio Tomassini 2004 debido a las reacciones adversas.
En los trabajos originales, no había información disponible acerca del análisis según la intención de tratar (intention-to-treat) para los resultados principales y la mayoría de las cifras sobre los resultados continuos se discutieron, pero no fueron informadas en detalle en las tablas o en el texto.
Todos los ensayos cruzados (cross over) presentaron un período de lavado, y su duración (de una a tres semanas) parece suficiente para evitar un efecto de arrastre de la amantadina. Sin embargo, no fue posible verificar esta hipótesis debido a que faltaron los datos de cada período de estudio en las publicaciones originales, y tampoco se proporcionaron cuando se los solicitó a los autores. Sólo en un estudio, los autores intentaron verificar la aparición potencial de un efecto del período (CMSRG 1987). En sólo un estudio, se consideró el efecto de arrastre, mediante la evaluación de las diferencias de lavado contra las hipótesis nulas de ningún cambio durante los períodos de lavado (Tomassini 2004)).
En los trabajos originales, no había información disponible acerca del análisis según la intención de tratar (intention-to-treat) para los resultados principales y la mayoría de las cifras sobre los resultados continuos se discutieron, pero no fueron informadas en detalle en las tablas o en el texto.
Todos los ensayos cruzados (cross over) presentaron un período de lavado, y su duración (de una a tres semanas) parece suficiente para evitar un efecto de arrastre de la amantadina. Sin embargo, no fue posible verificar esta hipótesis debido a que faltaron los datos de cada período de estudio en las publicaciones originales, y tampoco se proporcionaron cuando se los solicitó a los autores. Sólo en un estudio, los autores intentaron verificar la aparición potencial de un efecto del período (CMSRG 1987). En sólo un estudio, se consideró el efecto de arrastre, mediante la evaluación de las diferencias de lavado contra las hipótesis nulas de ningún cambio durante los períodos de lavado (Tomassini 2004)).
| RESULTADOS |
En los estudios cruzados (cross-over) hubo un total de 190 pacientes asignados al azar (y 148 analizados en los trabajos originales), con cifras que oscilan desde 10 a 115. De los 109 pacientes asignados al azar en el ensayo de grupos paralelos, 39 recibieron amantadina, 27 pemolina y 43 placebo. El efecto de la amantadina sobre el mejoría subjetiva general se informó en todos los ensayos incluidos excepto en el estudio Tomassini 2004, pero no se pudieron resumir los resultados dado que no se dispuso de los datos para cada período de estudio para los estudios cruzados (cross over).
En el ensayo canadiense, 35 de los 115 participantes asignados al azar (30%) prefirieron la fase con amantadina, mientras que 51 de ellos (44%) prefirieron otras fases del ensayo: Dieciocho pacientes (16%) prefirieron la fase con placebo, cinco (4%) la fase de lavado y veintiocho (24%) no expresaron ninguna preferencia (CMSRG 1987). En Rosenberg 1988 , al final del estudio, seis pacientes respondieron (60%), es decir, prefirieron la amantadina, versus cuatro (40%) que no respondieron (un participante prefirió el placebo y tres no expresaron preferencias). En Cohen 1989, ocho de los 29 pacientes asignados al azar (28%) prefirieron la amantadina, cuatro (14%) prefirieron el placebo y diez (34%) no expresaron ninguna preferencia. Krupp y cols. evaluaron el beneficio percibido por el paciente al final del tratamiento y dos semanas más tarde (seguimiento posterior al tratamiento). (Krupp 1995). Trece de los 39 participantes a los que se les asignó la administración de amantadina (33%) percibieron beneficios mientras recibían el fármaco, mientras que 15 (38%) percibieron beneficios durante el seguimiento posterior al tratamiento. Catorce de los 43 participantes a los que se les asignó la administración de placebo (32%) percibieron beneficios mientras recibían el placebo y 13 (30%) durante el seguimiento posterior al tratamiento. Los valores de las medidas de resultado continuas de cada ensayo corresponden a los resultados disponibles en los estudios originales y se informan en la Tabla 02.
El número de pacientes que informó efectos secundarios durante el tratamiento con amantadina fue del 40% (entre 10% y 57%) versus 35,5% durante el tratamiento con placebo.
En conjunto, no se informaron eventos mayores, los efectos secundarios por lo general eran leves, e incluyeron alucinaciones, náuseas, mareos, hiperactividad, ansiedad e insomnio. Sin embargo, en un estudio, la tasa de abandono debido a los efectos secundarios fue cerca del 28% (5/18) (Tomassini 2004)).
No se presenta una síntesis de los resultados debido a la gran heterogeneidad en las medidas de resultados entre los ensayos, y a la escasez de datos, como información sobre cada fase de estudio por separado para los estudios cruzados (cross over) (Curtin 2002 A;Curtin 2002 B)).
En el ensayo canadiense, 35 de los 115 participantes asignados al azar (30%) prefirieron la fase con amantadina, mientras que 51 de ellos (44%) prefirieron otras fases del ensayo: Dieciocho pacientes (16%) prefirieron la fase con placebo, cinco (4%) la fase de lavado y veintiocho (24%) no expresaron ninguna preferencia (CMSRG 1987). En Rosenberg 1988 , al final del estudio, seis pacientes respondieron (60%), es decir, prefirieron la amantadina, versus cuatro (40%) que no respondieron (un participante prefirió el placebo y tres no expresaron preferencias). En Cohen 1989, ocho de los 29 pacientes asignados al azar (28%) prefirieron la amantadina, cuatro (14%) prefirieron el placebo y diez (34%) no expresaron ninguna preferencia. Krupp y cols. evaluaron el beneficio percibido por el paciente al final del tratamiento y dos semanas más tarde (seguimiento posterior al tratamiento). (Krupp 1995). Trece de los 39 participantes a los que se les asignó la administración de amantadina (33%) percibieron beneficios mientras recibían el fármaco, mientras que 15 (38%) percibieron beneficios durante el seguimiento posterior al tratamiento. Catorce de los 43 participantes a los que se les asignó la administración de placebo (32%) percibieron beneficios mientras recibían el placebo y 13 (30%) durante el seguimiento posterior al tratamiento. Los valores de las medidas de resultado continuas de cada ensayo corresponden a los resultados disponibles en los estudios originales y se informan en la Tabla 02.
El número de pacientes que informó efectos secundarios durante el tratamiento con amantadina fue del 40% (entre 10% y 57%) versus 35,5% durante el tratamiento con placebo.
En conjunto, no se informaron eventos mayores, los efectos secundarios por lo general eran leves, e incluyeron alucinaciones, náuseas, mareos, hiperactividad, ansiedad e insomnio. Sin embargo, en un estudio, la tasa de abandono debido a los efectos secundarios fue cerca del 28% (5/18) (Tomassini 2004)).
No se presenta una síntesis de los resultados debido a la gran heterogeneidad en las medidas de resultados entre los ensayos, y a la escasez de datos, como información sobre cada fase de estudio por separado para los estudios cruzados (cross over) (Curtin 2002 A;Curtin 2002 B)).
| DISCUSIÓN |
En general, la calidad metodológica de los estudios considerados era pobre. Los datos y los métodos informados en los trabajos originales no fueron descritos por los autores con suficientes detalles. No todos los estudios cruzados (cross over) informaron datos de cada (o al menos del primer) período de tratamiento por separado. Los resultados de muchas medidas de resultados continuos consideradas fueron informados de forma incompleta (para algunos resultados sólo se presentaron valores p) o en formas diferentes, de manera tal que no fue posible calcular el efecto del tratamiento. A pesar de los intentos de establecer contacto con los investigadores principales, no se pudieron obtener los datos necesarios para realizar un análisis combinado. En total, el porcentaje de pacientes que prefirió la amantadina fue bajo en todos menos un estudio (Rosenberg 1988) realizado en una muestra pequeña de pacientes. En un estudio, los autores concluyeron que la amantadina fue menos tolerada y menos efectiva que la acetil L-carnitina para el tratamiento de la fatiga relacionada con la EM (Tomassini 2004)).
Se observó un elevado porcentaje de pacientes perdidos durante el seguimiento Los estudios informaron resultados inconsistentes y su relevancia clínica y el impacto en el funcionamiento del paciente y en su calidad de vida relacionada con la salud continúan siendo inciertos.
En lo que respecta a la tolerabilidad, debe informarse que algunas revisiones acerca del uso de la amantadina en diferentes enfermedades proporcionan algunas dudas acerca de su tolerabilidad. En particular, los autores de dos revisiones Cochrane sobre la enfermedad de Parkinson (Crosby 2003a; Crosby 2003b), afirman acerca de la tolerabilidad de la amantadina que el análisis riguroso de los ECA seleccionados revela pruebas insuficientes sobre su seguridad (y de su eficacia en la enfermedad de Parkinson). Los autores de una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la gripe de tipo A afirman que la amantadina induce efectos adversos gastrointestinales significativos y que algunos retiros de los estudios deben estar relacionadas con los efectos adversos del sistema nervioso central (SNC) (Jefferson 2006a; Jefferson 2006b). Por último, en una revisión reciente sobre la gripe (Kamps 2006), se notifica que los efectos secundarios del SNC (mareos, nerviosismo, agitación, dificultad en la concentración, insomnio y umbral de crisis convulsivas más bajo) ocurren en un número significativo de pacientes tratados con amantadina, en particular: en un ensayo de profilaxis de cuatro semanas, estos síntomas ocurrieron en hasta 33% de los individuos jóvenes (Bryson 1980); en otro ensayo, el 13% de los pacientes que recibieron amantadina se retiró del estudio debido a los efectos secundarios del SNC (Dolin 1982)).
Se observó un elevado porcentaje de pacientes perdidos durante el seguimiento Los estudios informaron resultados inconsistentes y su relevancia clínica y el impacto en el funcionamiento del paciente y en su calidad de vida relacionada con la salud continúan siendo inciertos.
En lo que respecta a la tolerabilidad, debe informarse que algunas revisiones acerca del uso de la amantadina en diferentes enfermedades proporcionan algunas dudas acerca de su tolerabilidad. En particular, los autores de dos revisiones Cochrane sobre la enfermedad de Parkinson (Crosby 2003a; Crosby 2003b), afirman acerca de la tolerabilidad de la amantadina que el análisis riguroso de los ECA seleccionados revela pruebas insuficientes sobre su seguridad (y de su eficacia en la enfermedad de Parkinson). Los autores de una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la gripe de tipo A afirman que la amantadina induce efectos adversos gastrointestinales significativos y que algunos retiros de los estudios deben estar relacionadas con los efectos adversos del sistema nervioso central (SNC) (Jefferson 2006a; Jefferson 2006b). Por último, en una revisión reciente sobre la gripe (Kamps 2006), se notifica que los efectos secundarios del SNC (mareos, nerviosismo, agitación, dificultad en la concentración, insomnio y umbral de crisis convulsivas más bajo) ocurren en un número significativo de pacientes tratados con amantadina, en particular: en un ensayo de profilaxis de cuatro semanas, estos síntomas ocurrieron en hasta 33% de los individuos jóvenes (Bryson 1980); en otro ensayo, el 13% de los pacientes que recibieron amantadina se retiró del estudio debido a los efectos secundarios del SNC (Dolin 1982)).
| CONCLUSIONES DE LOS AUTORES |
Implicaciones para la práctica
Debido a la pobre calidad metodológica y a la limitada relevancia clínica de los hallazgos, no se pueden realizar recomendaciones directas para la práctica. En general, no existe evidencia que apoye el uso de la amantadina.
Implicaciones para la investigación
La insuficiente calidad de los estudios disponibles justifica investigación adicional. Los ensayos sobre la amantadina u otra intervención para la fatiga relacionada con la EM sin duda requieren tamaños de muestras adecuados, diseños aleatorios controlados con grupos paralelos y también medidas de resultados clínicamente pertinentes, confiables y sensibles. La definición de fatiga relacionada con la EM debe especificarse mejor. Además, los ensayos futuros deben seguir pautas específicas con respecto a los criterios de inclusión y al control de cointervenciones y comorbilidad y deben cumplir con pautas publicadas internacionalmente para el informe de ensayos.
| AGRADECIMIENTOS |
Se reconoce la contribución del Dr. Chris Hyde en la primera versión de la revisión.
Los autores desean dar las gracias a los consumidores R. Pacetti, C. Ortensi, J. Bartolacci, M. Diamanti de la "Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) - Sede Provinciale di Macerata", que leyeron el resumen y las conclusiones de los revisores a fin de obtener algunos comentarios de los consumidores para la comprensión de las versiones preliminares y la versión final de estas secciones de la revisión.
Los autores desean agradecer a L. Coco and V. Pistotti del Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple por su asistencia y G. Ferrari (de C. Besta National Neurological Institute) y J. Bartolacci (de "SM Marche Network") por su ayuda como secretario.
Los autores desean también agradecer a "Marche-SM ONLUS" que apoyó la actualización de esta revisión.
Los autores desean dar las gracias a los consumidores R. Pacetti, C. Ortensi, J. Bartolacci, M. Diamanti de la "Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) - Sede Provinciale di Macerata", que leyeron el resumen y las conclusiones de los revisores a fin de obtener algunos comentarios de los consumidores para la comprensión de las versiones preliminares y la versión final de estas secciones de la revisión.
Los autores desean agradecer a L. Coco and V. Pistotti del Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple por su asistencia y G. Ferrari (de C. Besta National Neurological Institute) y J. Bartolacci (de "SM Marche Network") por su ayuda como secretario.
Los autores desean también agradecer a "Marche-SM ONLUS" que apoyó la actualización de esta revisión.
| POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS |
Ninguno.
| TABLAS |
Characteristics of included studies
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BDI: Beck Depression Inventory (Beck 1961)
CES-D: Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale - the scores range from 0 to 60 (Radloff 1977)
EDSS: Expanded Disability Status Scale - the scores range from 1.0 to 10.0 (Kurtzke 1983)
FAI: fatigue assessment inventory - 42 items evaluating fatigue impact on daily living, the final score range from 42 to 168 (for each item score ranges from 1 = not at all to 4 = very representative fatigue) (Cohen 1989)
FSS: Fatigue Severity Scale - the scores ranges from 1(no fatigue) to 7 (most disabling fatigue) (Krupp 1989)
MS-FS: Multiple Sclerosis-specific Fatigue Scale - the scores range from 1 to 7 (Schwartz 1993)
RIV : Rand Index of Vitality - the scale measures energy and the scores range from 4 to 24 (Brooks 1979)
VAS:50mm Visual Analogue Scale, "no fatigue" in the left of the scale and "as bad as could be" on the right (CMSG 1987)
FIS: Fatigue Impact Scale (Fisk 1994)
SEC: Social Experience Checklist (SEC) (Tempelaar 1989)
* Schumacher criteria (Schumacher 65)
** Poser criteria (Poser 83)
CES-D: Centre for Epidemiologic Studies Depression Scale - the scores range from 0 to 60 (Radloff 1977)
EDSS: Expanded Disability Status Scale - the scores range from 1.0 to 10.0 (Kurtzke 1983)
FAI: fatigue assessment inventory - 42 items evaluating fatigue impact on daily living, the final score range from 42 to 168 (for each item score ranges from 1 = not at all to 4 = very representative fatigue) (Cohen 1989)
FSS: Fatigue Severity Scale - the scores ranges from 1(no fatigue) to 7 (most disabling fatigue) (Krupp 1989)
MS-FS: Multiple Sclerosis-specific Fatigue Scale - the scores range from 1 to 7 (Schwartz 1993)
RIV : Rand Index of Vitality - the scale measures energy and the scores range from 4 to 24 (Brooks 1979)
VAS:50mm Visual Analogue Scale, "no fatigue" in the left of the scale and "as bad as could be" on the right (CMSG 1987)
FIS: Fatigue Impact Scale (Fisk 1994)
SEC: Social Experience Checklist (SEC) (Tempelaar 1989)
* Schumacher criteria (Schumacher 65)
** Poser criteria (Poser 83)
Characteristics of excluded studies
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| TABLAS ADICIONALES |
Table 01 Participants included in trials
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Table 02 Results of continuous outcomes from studies
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Table 03 MEDLINE (PUBMED) and EMBASE /(EMBASE.COM) Search strategies
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| REFERENCIAS |
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
CMSRG 1987{Solo datos publicados}
*The Canadian MS Research Group. A randomized controlled trial of amantadine in fatigue associated with multiple sclerosis. Canadian Journal of Neurological Sciences 1987;14(3):273-8.
Cohen 1989{Solo datos publicados}*Cohen RA, Fisher M. Amantadine treatment of fatigue associated with multiple sclerosis. Archives of Neurology 1989;46(6):676-80.
Krupp 1995{Solo datos publicados}*Krupp LB, Coyle PK, Doscher C, Miller A, Cross AH, Jandorf L, et al. Fatigue therapy in multiple sclerosis: results of a double-blind, randomized, parallel trial of amantadine pemoline, and placebo. Neurology 1995;45(11):1956-61.
Rosenberg 1988{Solo datos publicados}*Rosenberg GA, Appenzeller O. Amantadine, fatigue and multiple sclerosis. Archives of Neurology 1988;45(10):1104-6.
Tomassini 2004{Solo datos publicados}*Tomassini V, Pozzilli C, Onesti E, Pasqualetti P, Marinelli F, Pisani A, Fieschi C. Comparison of the effects of acetyl L-carnitine and amantadine for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: results of a pilot, randomised, double-blind, crossover trial. Journal of the Neurological Sciences 2004;218:103-108.
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Anonymous 1998
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Crosby 2003bCrosby N, Deane KHO, Clarke CE. Amantadine in Parkinson's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003;(1).
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| CARÁTULA |
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| FUENTES DE FINANCIACIÓN |
Recursos externos
- Marche SM-ONLUS ITALY
Recursos internos
- No se suministraron las fuentes de financiación
| Palabras clave |
Medical Subject Headings (MeSH)
Amantadine [adverse effects] [therapeutic use]; Antiviral Agents [adverse effects] [therapeutic use]; Cross-Over Studies; Dopamine Agents[adverse effects] [therapeutic use]; Fatigue [drug therapy] [etiology]; Multiple Sclerosis [complications]; Randomized Controlled TrialsMesh check words: Humans
Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano.
Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
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